Il farmaco Aducanumab contro l’Alzheimer

Che cos’è l’Aducanumab?

L’Aducanumab è un principio attivo scoperto dalla Neurimmune AG a Schlieren (ZH). Nel 2007 la licenza viene trasferita all’azienda americana Biogen che, insieme al partner giapponese Eisai lavora allo sviluppo e alla commercializzazione. L’Aducanumab agisce sugli accumuli di proteine nel cervello tipici del morbo di Alzheimer (placche), una delle quali è la cosiddetta beta-amiloide (Aß). L’Aducanumab è un anticorpo che contrasta questi accumuli di Aß nel cervello. L’obiettivo è, mediante l’immunizzazione passiva, consentire alle cellule immunitarie di riconoscere e degradare la proteina. In tal modo sarebbe possibile contrastare la distruzione dei neuroni. Eliminando gli accumuli di proteine, l’Aducanumab dovrebbe rallentare notevolmente l’avanzare della malattia di Alzheimer. Sarebbe dunque il primo principio attivo che agisce su un meccanismo fondamentale della malattia.

Qual è la differenza tra Aducanumab e Aduhelm?

L’Aducanumab è il principio attivo del farmaco contro l’Alzheimer omologato negli Stati Uniti con il marchio Aduhelm.
 

Come agisce il farmaco Aduhelm?

Il principio attivo è stato testato per 18 mesi in due vasti studi di fase III su oltre 3200 soggetti in uno stadio precoce della malattia di Alzheimer. Un’analisi a posteriori ha evidenziato una risposta in uno dei due studi: l’effetto migliorava con l’aumentare del dosaggio e della durata del trattamento con l’Aducanumab. In alcuni soggetti i depositi di proteine erano quasi completamente spariti a distanza di un anno e le loro capacità mnemoniche erano leggermente migliorate. I risultati degli studi sono oggetto di controversie tra gli addetti ai lavori (cfr. più avanti «Controversa autorizzazione condizionata negli Stati Uniti»).
 

L’Aduhelm può guarire l’Alzheimer?

L’Aducanumab non è un rimedio miracoloso e non può guarire l’Alzheimer. Può ridurre i depositi di proteine tipici della malattia di Alzheimer che si formano nel cervello, ma a tutt’oggi non è dimostrato che stabilizzi o, addirittura, migliori le capacità cognitive.
 

Per chi è indicato il farmaco Aduhelm?

I neuroni distrutti non possono essere recuperati neppure con questo principio attivo. La terapia è dunque indicata per le persone il cui declino delle funzioni cognitive è ancora limitato. È obbligatorio rilevare le placche amiloidi tipiche della malattia di Alzheimer nei pazienti, il che comporta esami preliminari complessi. La prova della presenza delle proteine nel cervello è fornita da un’analisi del liquido spinale prelevato mediante puntura lombare o da una scansione cerebrale. I due metodi sono praticati solo in cliniche specializzate e hanno costi elevati.
 

Come viene assunto l’Aduhelm?

Il principio attivo viene somministrato mensilmente per via endovenosa. Per sorvegliare l’insorgenza di possibili effetti collaterali può essere necessario effettuare esami con la risonanza magnetica, una procedura di imaging.
 

Quali sono gli effetti collaterali conosciuti?

Così come avviene per ogni farmaco, non è da escludere la comparsa di effetti collaterali dovuti al trattamento con l’Aduhelm. Negli studi di fase III sinora condotti, il 35% dei partecipanti a cui è stato somministrato un dosaggio elevato ha accusato edemi cerebrali, ristagni di liquidi, nausea e vertigini, tuttavia questi sintomi sono regrediti nella maggior parte dei casi dopo la sospensione del farmaco.
 

Quanto costa la terapia?

Sinora il prezzo è stato stabilito solo per il mercato americano. Il prezzo di listino dell’Aduhelm è di 28 200 (prima 56 000) dollari l’anno e non comprende i costi dei necessari esami preliminari per dimostrare la presenza della proteina beta-amiloide e di altre analisi necessarie per monitorare gli effetti collaterali.

Il farmaco Aduhelm è disponibile in Svizzera?

No, Aduhelm non è disponibile. A metà aprile 2021, Biogen/Eisai ha presentato a Swissmedic, l’Istituto svizzero per gli agenti terapeutici, una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio per la Svizzera, che è stata poi ritirata l’11 maggio 2022 da Biogen Switzerland.

L’approvazione rilasciata dall’FDA divide la comunità di scienziati. Che cosa depone a favore di un’omologazione del principio attivo Aducanumab e che cosa contro? Abbiamo sintetizzato di seguito i principali argomenti a favore e contrari.

Efficacia controversa

Il principio attivo Aducanumab è stato testato in Emerge ed Engage, due grossi studi clinici di fase III, condotti su più di 3200 soggetti in uno stadio precoce della malattia. Sulla scorta di un’analisi intermedia, che ha considerato i dati di circa 1700 pazienti, è stato ritenuto improbabile il raggiungimento degli obiettivi degli studi che sono stati quindi interrotti nel marzo 2019. Durante la fase di analisi i partecipanti allo studio hanno comunque continuato a essere trattati con l’Aducanumab, il che ha permesso di rilevare ulteriori dati sull’efficacia. Questi dati sono stati considerati solo in una successiva valutazione post-hoc che, in uno dei due studi, ha evidenziato un effetto leggermente positivo.

Una valutazione a posteriori degli studi falliti non è di principio inconsueta. Serve a imparare dagli errori commessi. In queste condizioni occorre normalmente un nuovo studio al fine di capire le ragioni per cui un principio attivo è efficace solo su una parte dei soggetti Per questo motivo, un gruppo di esperti indipendenti che forniva consulenza all’FDA non ha considerato i dati disponibili come prova conclusiva dell'efficacia dell’Aducanumab e ha raccomandato di negarne l’approvazione. Gli esperti ne sono certi: il principio attivo Aducanumab è in grado di sciogliere i depositi proteici dannosi nel cervello, tuttavia non è ancora stato definitivamente chiarito se questo possa effettivamente salvare le cellule nervose dei pazienti e fermare la progressiva perdita della memoria.

Nonostante i dati incerti, l’FDA ha optato per l’omologazione condizionata: ulteriori studi clinici dovranno verificare l’utilità del farmaco. Biogen dovrà pubblicare i risultati di questo studio di fase IV entro febbraio 2030. Se i risultati fossero negativi, l’FDA revocherebbe l’omologazione. Sino a quel momento Biogen potrà commercializzare il farmaco e ottenere potenzialmente introiti miliardari.

Nel frattempo tre esperti del comitato indipendente che fornisce consulenza all’FDA si sono dimessi, irritati dall’approvazione contraria alla loro raccomandazione. Sono convinti che il farmaco non migliori in alcun modo la vita quotidiana dei malati.

Si apre una nuova era di possibilità terapeutiche

Accanto alle numerose voci critiche, dal mondo scientifico giunge anche un’eco positiva. Per i fautori del principio attivo l’omologazione costituisce un primo importante passo verso un farmaco efficace. Patrizia Cavazzoni, direttrice del Center for Drug Evaluation Research dell’FDA, giustifica la decisione con le seguenti parole: «Questa terapia è la prima che tenta di impedire e influenza il processo alla base della malattia. Come abbiamo imparato nella lotta contro i tumori, la procedura accelerata di approvazione può rendere le terapie più rapidamente disponibili per i pazienti e, nel contempo, incentivare la ricerca e l’innovazione.» Altri osservatori richiamano alla mente i primi farmaci contro l’HIV, con i quali si ottenevano solo risultati modesti. Le iniziali forme terapeutiche sono tuttavia servite come spunto per una serie di applicazioni combinate che hanno poi ribaltato le sorti della lotta contro la malattia.

L’Alzheimer è una malattia multifattoriale, ossia il suo insorgere è dovuto a più fattori. L’evoluzione può essere molto diversa da un soggetto all’altro. Di fronte a questa eterogeneità e complessità è probabile che un unico farmaco non costituisca la chiave di volta, bensì che ne debbano essere combinati diversi con la messa a punto di una terapia individualizzata. Anche altri meccanismi di azione sono importanti e devono essere oggetto di ricerca. Rimane la speranza che l’Aducanumab possa essere il primo tassello del puzzle verso una cura efficace della malattia di Alzheimer.

Il 17 dicembre 2021 l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha rifiutato l’approvazione nell’Unione Europea dell’Aducanumab, il nuovo principio attivo contro l’Alzheimer. L’autorità segue così la raccomandazione di un gruppo di esperti dell’EMA, il Comitato per i Medicinali per Uso umano (CHMP). Quest’ultimo aveva già annunciato un «voto tendenzialmente negativo» a metà novembre 2021. 

L’EMA giustifica la sua decisione affermando che Biogen non è stata in grado e la di fornire prove scientifiche sufficienti per dimostrare l’efficacia e la sicurezza dell’Aucanumab. Biogen ha richiesto una nuova revisione dell'approvazione, ma l'ha ritirata il 22 aprile 2022. Nel giugno del 2022, Biogen ha avviato uno studio di fase IV con Aducanumab.

A metà aprile 2021, Biogen/Eisai ha presentato una domanda di autorizzazione presso Swissmedic, l’Istituto svizzero per gli agenti terapeutici, che è stata poi ritirata nel maggio del 2022.

Non è una svolta epocale, ma la speranza è giustificata?

Molto probabilmente l’Aduhelm non rappresenta la svolta definitiva nella cura dell’Alzheimer. Come per altre terapie contro gravi malattie croniche (p. es. l’AIDS), sarà necessario compiere tanti altri passi per poter sperare in un farmaco il più possibile efficace. Un giudizio definitivo sarà possibile solo sulla base degli ulteriori studi clinici. Alzheimer Svizzera accoglie quindi con favore soprattutto la decisione dell’FDA e dell’EMA di chiedere ulteriori dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Essi consentiranno di dissipare le preoccupazioni esistenti e di ottenere la fiducia dei pazienti, così come quella dei medici curanti.

Diversi i processi coinvolti, quindi saranno necessari più farmaci?

Alzheimer Svizzera ipotizza che non basterà un solo farmaco per una terapia di successo o, addirittura, la guarigione dell’Alzheimer. La malattia è infatti strettamente correlata alla presenza di altri aggregati dannosi all’interno delle cellule nervose dei malati di Alzheimer (la cosiddetta proteina Tau). A differenza della beta-amiloide, che l’Aduhelm contrasta, possono passare anni dalla comparsa dei primi sintomi prima che tali aggregati vengano individuati. La terapia combinata che gli esperti discutono potrebbe costituire un approccio promettente. Due o più principi attivi contrasteranno così le diverse cause della malattia di Alzheimer. Attualmente sono in corso ulteriori studi clinici che puntano su altri meccanismi coinvolti nell’insorgere della malattia. Nelle fasi iniziali dello studio hanno già fornito risultati promettenti. Questi nuovi principi attivi potrebbero essere ancora più significativi proprio in combinazione con l’Aduhelm, ma per scoprirlo occorrono ancora numerosi studi.

Informazione trasparente, consulenza e supporto rimangono essenziali

Alzheimer Svizzera ritiene particolarmente importante che si comunichi in modo trasparente e con aspettative realistiche in merito all’efficacia del farmaco e ai suoi effetti collaterali per non nutrire false speranze.

È importante continuare a comunicare in modo trasparente in merito agli effetti positivi e negativi del farmaco, offrendo consulenza e sostegno. 

Alzheimer Svizzera accoglie con favore la decisione di Biogen di ritirare la domanda di autorizzazione in Svizzera, mettendo così in primo piano la sicurezza dei pazienti.

I progressi nel trattamento delle persone nelle prime fasi dell’Alzheimer sono comunque importanti e incoraggianti.  Per Alzheimer Svizzera l’approccio olistico e le opzioni di trattamento in tutte le fasi della malattia rimangono comunque tra i fattori più importanti che contribuiscono a garantire una buona qualità di vita ai pazienti. Sono quindi necessarie ulteriori ricerche su altre terapie non farmacologiche.