L’aducanumab, principe actif contre la maladie d’Alzheimer
Aux États-Unis, le premier médicament anti-Alzheimer a été lancé en 2021 sous le nom Aduhelm. Son action est double : il vise à atténuer les effets de la maladie et à améliorer les fonctions cérébrales. L’aducanumab, principe actif contenu dans le médicament, a cependant soulevé la controverse en raison des résultats contradictoires des deux études cliniques réalisées jusque-là. En 2024, le fabricant Biogen a mis un terme à la production et à la distribution du médicament. La substance active n’a jamais été autorisée dans l’Union européenne ni en Suisse.
Alzheimer Suisse a rassemblé ci-dessous les principaux faits concernant l’aducanumab
Qu’était l’aducanumab ?
Le principe actif aducanumab a été découvert par la société Neurimmune AG à Schlieren (ZH). En 2007, la licence a été transférée à l’agence américaine Biogen qui, en partenariat avec la société partenaire japonaise Eisai, a travaillé au développement et à la mise sur le marché. L’aducanumab ciblait les dépôts de protéines dans le cerveau, caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, à savoir le peptide amyloïde bêta (aussi appelé plaques) et abrégé Aß. Selon l’état actuel des connaissances, l’Aß est l’une des deux protéines à l’origine de la maladie d’Alzheimer. L’aducanumab était un anticorps qui agissait contre les dépôts d’Aß. L’idée était de faire appel à l’immunisation passive pour que les cellules immunitaires reconnaissent et éliminent la protéine dans le cerveau, ce qui permettait de lutter contre la destruction des cellules nerveuses. En éliminant les dépôts protéiques, l’aducanumab devait ralentir de manière significative l’évolution de la maladie d’Alzheimer. En 2024, la production de la substance active a été arrêtée.
Que se passe-t-il lors de la maladie d’Alzheimer et quel rôle jouent les plaques de bêta-amyloïde ? La Fondation Vaincre Alzheimer explique la complexité de la maladie dans une vidéo de vulgarisation.
Quelle était la différence entre l’aducanumab et l’Aduhelm ?
L’aducanumab était la substance active du médicament contre la maladie d’Alzheimer autorisé aux États-Unis sous la marque Aduhelm.
Comment agissait l’Aduhelm ?
La substance active a été testée pendant 18 mois dans le cadre de deux grandes études de phase III menées sur plus de 3200 participantes et participants, au stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Une analyse ultérieure de l’une des deux études a montré que plus l’aducanumab était fortement dosé et administré longtemps, plus ses effets étaient positifs. Chez certains participants, les dépôts de protéines avaient presque totalement disparu après un an de traitement. Leur mémoire s’était aussi améliorée. Mais l’aducanumab n’était pas en mesure de guérir la maladie d’Alzheimer. Les résultats de l’étude ont fait l’objet d’une vive controverse de la part des expertes et experts (voir la section « Autorisation controversée aux États-Unis » ci-dessous).
À qui l’Aduhelm était-il prescrit ?
La substance active ne pouvait pas régénérer les cellules nerveuses déjà détruites. Ce traitement ne convenait donc qu’aux personnes qui n’avaient que peu perdu de leurs capacités intellectuelles. Il était nécessaire de prouver que les personnes concernées présentaient des plaques amyloïdes typiques de la maladie d’Alzheimer, ce qui nécessitait des examens préliminaires complexes, tels qu’une analyse du liquide céphalorachidien au moyen d’une ponction ou d’un scanner cérébral. Ces deux méthodes ne sont pratiquées que dans des cliniques spécialisées et sont très coûteuses.
Comment fallait-il prendre l’Aduhelm ?
Le principe actif était administré une fois par mois par voie intraveineuse. Des examens IRM réguliers (procédé d’imagerie par résonance magnétique) pouvaient également s’avérer nécessaires pour surveiller d’éventuels effets secondaires.
Quels étaient les effets secondaires connus ?
Comme pour tout médicament, le traitement par Aduhelm pouvait provoquer des effets secondaires. Lors des études de phase III menées à l’époque, 35 % des participants ont présenté des effets indésirables à des doses élevées, à savoir œdème cérébral, rétention d’eau, nausées et vertiges. Dans la plupart des cas, ces phénomènes ont disparu à l’arrêt du traitement.
L’Aduhelm était-il disponible en Suisse ?
Non, l’Aduhelm n’a jamais été disponible en Suisse. À la mi-avril 2021, Biogen/Eisai ont présenté à Swissmedic, l’Institut suisse des produits thérapeutiques, une demande d’autorisation pour la Suisse, qui a été retirée le 11 mai 2022 par Biogen Switzerland.
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État actuel de la recherche
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L’autorisation octroyée en 2021 par l’agence américaine de surveillance des médicament FDA a divisé la communauté scientifique internationale.
Des effets controversés
La substance active, l’aducanumab, a été testée dans le cadre de deux grandes études de phase III, intitulées « Emerge » et « Engage », menées sur plus de 3200 participantes et participants au stade précoce de la maladie d’Alzheimer. Une analyse intermédiaire prenant en compte les données de près de 1700 participants a révélé que les objectifs des études ne pourraient probablement pas être atteints. Elles ont donc été interrompues en mars 2019. Pendant la phase d’analyse, les participants aux études ont toutefois continué à recevoir l’aducanumab et des données supplémentaires sur l’effet de la substance ont été récoltées. Celles-ci n’ont été prises en compte que dans une évaluation ultérieure. L’évaluation post hoc de l’une des études a montré que le traitement présentait de légers effets positifs.
Il n’est pas rare que des études qui se sont soldées par un échec fassent l’objet d’une évaluation ultérieure. Cela permet de tirer des enseignements des erreurs commises. Dans de telles conditions, il est généralement nécessaire d’effectuer une nouvelle étude pour déterminer pourquoi une substance active n’a agi que sur une partie des participants. Un groupe d’experts indépendants conseillant la FDA a estimé que les données disponibles ne constituaient pas une preuve concluante de l’efficacité de l’aducanumab et a recommandé de refuser l’autorisation. Les experts ont été formels : l’aducanumab permettait d’éliminer les dépôts de protéines nuisibles dans le cerveau, mais il n’était pas possible d’établir de manière définitive si cela permettait vraiment de sauver les cellules nerveuses des patients et de stopper l’évolution des pertes de mémoires.
Malgré des données non conclusives, la FDA a décidé d’octroyer une autorisation sous condition : de nouvelles études cliniques devaient être réalisées pour vérifier le bénéfice clinique du médicament. Biogen aurait dû publier les résultats de cette étude de phase IV d’ici à février 2030.
À la suite de cette décision, trois expert-e-s ont quitté le comité indépendant qui conseillait la FDA. Ils désapprouvaient le fait que le médicament avait été autorisé contre l’avis du comité et étaient convaincus que ce médicament ne présentait aucun avantage pour le quotidien des malades.
Une nouvelle génération de traitements
Outre les nombreuses critiques, l’aducanumab avait aussi connu un écho positif du côté des scientifiques. Pour ses défenseurs, l’autorisation était un premier pas important vers un médicament efficace. Patrizia Cavazzoni, directrice du Center for Drug Evaluation Research de la FDA, a justifié cette décision en arguant que « ce traitement est le premier à cibler et à influencer le processus de base de la maladie d’Alzheimer. Comme nous l’a appris la lutte contre le cancer, la procédure d’autorisation accélérée permet de rendre les traitements plus rapidement accessibles aux patient-e-s tout en encourageant la recherche et l’innovation. » D’autres observateurs font un parallèle avec les premiers médicaments contre le VIH. Là aussi, leur effet était faible, mais ce fut le point de départ d’une série d’utilisations combinées qui a constitué un tournant dans la lutte contre la maladie.
Alzheimer est une maladie multifactorielle. En d’autres termes, divers facteurs sont impliqués dans son développement. Elle peut se manifester de manière très diverse d’une personne à l’autre. Au vu de cette hétérogénéité et complexité, il est probable qu’un seul médicament ne donne pas de résultat majeur, mais qu’une combinaison de plusieurs médicaments soit nécessaire pour traiter les cas de manière individuelle. La maladie présente également d’autres mécanismes d’action importants qui requièrent des investigations.
Dans son podcast quotidien « Apropos – der tägliche Podcast », le Tagesanzeiger a notamment abordé la question de cette autorisation controversée. La rédactrice scientifique Anke Fossgreen fait le point. Le podcast est en allemand.
Le 17 décembre 2021, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a rejeté la demande d’autorisation de l’aducanumab, un traitement contre Alzheimer, pour l’Union européenne (UE). Ce faisant, l’autorité a suivi la recommandation d’un panel d’experts, le Comité des médicaments à usage humain (CMUH) de l’EMA, qui avait déjà annoncé un « vote de tendance négative » mi-novembre 2021.
L’EMA justifie sa décision par le fait que Biogen n’a pas pu fournir suffisamment de preuves scientifiques permettant de démontrer l’efficacité et la sécurité de de l’aducanumab. Biogen a demandé un réexamen de l’autorisation, avant de la retirer le 22 avril 2022. En juin 2022, Biogen a lancé une étude de phase IV avec l’aducanumab.
En avril 2021, Biogen/Eisai ont présenté à Swissmedic, l’Institut suisse des produits thérapeutiques, une demande d’autorisation pour la Suisse, qui a cependant été retirée en mai 2022.
Autres options de traitements
Les médicaments utilisés jusqu’ici dans le traitement de la maladie d’Alzheimer agissent de manière indirecte en stimulant les fonctions cérébrales, ce qui retarde quelque peu l’évolution de la maladie, mais influence surtout l’apparition des symptômes concomitants de la maladie, comme la dépression ou l’agitation.
L’article « Traiter par des médicaments » en donne un aperçu.
Outre les traitements médicamenteux, il existe aussi des thérapies non médicamenteuses qui aident en cas de symptômes concomitants ou psychiques.
L’article « Les thérapies non médicamenteuses » en donne un aperçu.
Le 17 décembre 2021, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a rejeté la demande d’autorisation de l’aducanumab, le traitement contre la maladie d’Alzheimer. Ce faisant, l’autorité a suivi la recommandation d’un panel d’experts, le Comité des médicaments à usage humain (CMUH) de l’EMA, qui avait déjà annoncé un « vote de tendance négative » mi-novembre 2021.
L’EMA a justifié sa décision par le fait que Biogen n’a pas pu fournir suffisamment de preuves scientifiques permettant de démontrer l’efficacité et la sécurité de l’aducanumab. Biogen avait demandé un réexamen de l’autorisation, avant de la retirer le 22 avril 2022. En juin 2022, Biogen a lancé une étude de phase IV sur l’aducanumab, mais l’a interrompue en 2024.